El uso de fluconazol e itraconazol …

El uso de fluconazol e itraconazol ...

Abstracto

Introducción

Candida albicans es el hongo patógeno más común, y es el organismo responsable de la mayoría de las infecciones fúngicas localizadas en los seres humanos. 1, 2, 3 pacientes con alteraciones de la inmunidad, como los que tienen SIDA o neutropenia como resultado de la terapia del cáncer, tienen un riesgo particular de desarrollar C. albicans infecciones, que pueden llegar a ser sistémica. 3, 4, 5, 6

Fluconazol (un agente de triazol activo por vía oral) está bien establecida como una opción de gestión de primera línea para los dos localizada y sistémica C. albicans infecciones. 7, 8 Hasta hace poco, el itraconazol (el otro triazol con licencia en el Reino Unido) estaba disponible sólo como una formulación de cápsula altamente lipofílico con una mala absorción y variables, y su uso era limitado. 9., 10 una formulación en solución con la mejora de la absorción, lo que resulta de la combinación de itraconazol con el portador hydroxypropylβ-ciclodextrina (HPCD), se ha desarrollado recientemente y en la actualidad está en proceso de evaluación clínica. 11, 12, 13

El objetivo de este trabajo es comparar la farmacocinética del fluconazol, itraconazol cápsulas y solución de itraconazol, y evaluar su eficacia, la seguridad y el lugar en el tratamiento de C. albicans infecciones. Su uso en niños, se considerará que los ancianos y los pacientes con alteraciones de la inmunidad.

farmacocinética

fluconazol

Poblaciones especiales de pacientes. El volumen de distribución y el aclaramiento de fluconazol son mayores en los niños que en los adultos; 19 una dosis relativamente alta mg / kg de fluconazol tanto, es necesario en pacientes jóvenes. Para los mayores de más de 4 semanas, una vez que la dosificación diaria es apropiado. Los recién nacidos (edad ≤ 4 semanas) excretan fluconazol lentamente, y una dosificación menos frecuente es por lo tanto deseable. 19, 20 La farmacocinética del fluconazol en los ancianos son similares a las de los adultos no ancianos. 15 El estado inmunológico no tiene ningún efecto sobre la farmacocinética del fluconazol, ya sea en los niños adultsor. 7, 21, 22

itraconazol

Una formulación de solución de itraconazol se ha desarrollado recientemente para mejorar su solubilidad en agua, y por lo tanto para mejorar, y reducir al mínimo las variaciones en, absorción. 11 La solución contiene itraconazol / ml solubilizado en 40% (v / v) de HPCD 10 mg, que tiene una estructura de «jaula ‘con un interior pero hidrófila exterior hidrófoba. Sólo unos pocos estudios pequeños han evaluado la farmacocinética de la solución de itraconazol, pero los datos disponibles sugieren una mejora general en la absorción y biodisponibilidad sobre la formulación en cápsulas. 12., 26 En voluntarios sanos, la biodisponibilidad de itraconazol en la solución era 30% mayor que a partir de cápsulas. 11

Poblaciones especiales de pacientes. Ningún estudio publicado ha examinado la farmacocinética de la formulación de itraconazol en niños o ancianos. Las variaciones en la absorción de itraconazol a partir de cápsulas son particularmente marcadas en los pacientes con alteraciones de la inmunidad, que experimentan con frecuencia reduce la función gástrica, hipoacidez y mucositis. 9., se observó 27 de absorción de más de itraconazol en la solución que en otras cápsulas en pequeños estudios de pacientes con neutropenia debido a la quimioterapia antes de hueso autólogo trasplante de médula 11 y el SIDA; 12 amplia variación entre pacientes, sin embargo, se mantuvo.

Eficacia

fluconazol

El fluconazol tiene una excelente actividad in vitro en contra C. albicans . 28 El fluconazol también puede ser eficaz contra algunos noalbicansCandida especies, incluyendo Candida parapsilosis. Candida tropicalis y Candida glabrata. Aunque pueden ser necesarias dosis más altas. 28., 29

Indicaciones y dosis recomendada para fluconazol sobre la base de la hoja de datos del Reino Unido

El fluconazol es adecuado y eficaz para su uso en niños, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50 y / kg ajustes de dosis deben hacerse 51, 52 pero apropiada mg (Tabla I). En los ancianos, los regímenes de dosis normales de adultos se deben utilizar si no hay evidencia de insuficiencia renal. En las personas con insuficiencia renal, no se requieren ajustes en la terapia de dosis única; para la terapia de dosis múltiples, ya sea el intervalo de dosificación se debe aumentar o la dosis diaria debe ser reducida. 7

itraconazol

El itraconazol tiene actividad in vitro contra una mayor gama de Candida especies que fluconazol. 9

formulación de cápsulas. Las cápsulas de itraconazol son eficaces y se indican para el tratamiento de una serie de infecciones micóticas localizadas y sistémicas en los adultos, independientemente de su estado inmunológico (Tabla II). 9 Estos incluyen vulvovaginal 53 y orofaríngeo candidiasis. Debido a su carácter lipófilo, itraconazol distribuye a las uñas, y la formulación de cápsula es efectiva en el tratamiento de la onicomicosis. 54 cápsulas de itraconazol pueden ser utilizados como terapia de mantenimiento en pacientes con SIDA y como profilaxis antes de la neutropenia esperados, pero a medida que se deteriora la absorción menudo, el control sanguíneo se deben realizar y, si es necesario, la dosis debe ser aumentada.

Las indicaciones para las cápsulas de itraconazol

No hay datos suficientes sobre las cápsulas de itraconazol en niños (lt; 12 años) y ancianos para su uso que se recomiendan en estas poblaciones especiales de pacientes (menos que los beneficios potenciales superan los riesgos).

formulación de solución. La mayoría de los estudios que examinan la eficacia de la solución de itraconazol han sido en pacientes con alteraciones de la inmunidad. 13, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61 Dos grandes estudios comparativos con fluconazol (Tabla III) estaban en los pacientes VIH-positivos con oral (norte = 244), 57 u orofaríngeo (norte = 190) 58 candidosis: 14 días de la solución de itraconazol fue al menos tan eficaz como el fluconazol en la ejecución de una respuesta clínica (≥87%). En otro estudio de 126 pacientes inmunocomprometidos con candidiasis esofágica, la solución de itraconazol y fluconazol condujo a una respuesta clínica en el 94% y el 91% de los casos, respectivamente. 60 Un estudio comparativo de examinar el uso profiláctico de la solución de itraconazol y fluconazol en 445 pacientes que se esperaba que fueran neutropénica la quimioterapia siguiente demostraron que ambos agentes prevenir las infecciones fúngicas en la mayoría de los casos (gt; 97%). 59

Los estudios que comparan la eficacia y seguridad de la solución de itraconazol (TIAR) y fluconazol (Fluc)

En la actualidad, la solución de itraconazol, en una dosis de 200 mg od o 100 mg bd para 1 semana, que se repite según sea necesario, está indicado solamente para el tratamiento de la candidiasis oral y esofágica en adultos VIH positivos o inmunocomprometidos. No se dispone de datos sobre la idoneidad de la solución de itraconazol para su uso en niños y ancianos y, al igual que con la formulación en cápsulas, solución de itraconazol no debe ser utilizado rutinariamente en estos pacientes.

Tratamiento de los pacientes que no responden al fluconazol

La aparición de resistencia a los medicamentos antifúngicos no parece ser un problema durante su uso a corto plazo. El uso a largo plazo de fluconazol como profilaxis y el tratamiento de la candidiasis oral recurrente en pacientes con SIDA ha, sin embargo, dio lugar a un aumento en el número de casos reportados resistentes a fluconazol. 62, 63, 64 En la mayoría de los casos, el término «resistencia» se ha utilizado para describir la falta de respuesta a las dosis convencionales de fluconazol (en lugar de la resistencia micológica clásica, para lo cual se requiere in vitro determinación de la MIC). inmunocompetentes y aquellos con inmunosupresión transitoria, debido, por ejemplo, a la quimioterapia, son sólo en raras ocasiones no sensible a fluconazol. 65., 66

Un número de opciones están disponibles para la gestión de los pacientes que no son sensibles a las dosis convencionales de fluconazol. 67 Las dosis más altas de fluconazol se han probado y demostrado ser exitosa. 68., 69 Además, la mayoría de los pacientes que no son sensibles a fluconazol siguen siendo susceptibles a los antifúngicos más amplio espectro.

Aproximadamente el 70% de los aislados resistentes a fluconazol (MIC ≥ 25 mg / L) siguen siendo susceptibles a itraconazol in vitro. Aunque los datos son limitados, 78 y la solución de itraconazol puede ser eficaz en el tratamiento de pacientes que no son sensibles al tratamiento con fluconazol. 56 En un estudio de 25 pacientes con SIDA con candidiasis (oral o esofágico) que no respondieron a otros azoles (fluconazol y / o ketoconazol), la solución de itraconazol condujo a la curación clínica en más del 70% de los casos; la tasa de éxito fue del 50% en los que no respondieron a las cápsulas de itraconazol. 56 Entre los 36 pacientes con VIH que no respondieron al fluconazol para la candidiasis orofaríngea, el 65% respondió a la solución de itraconazol. 79 solución de itraconazol se recomienda para el tratamiento de la candidiasis oral y de esófago en pacientes con SIDA que no son sensibles a fluconazol, pero una dosis más alta (hasta 400 mg al día) y un periodo de tratamiento más largo (2 semanas, repetirse si es necesario) que para se recomienda el tratamiento de primera línea. 80

Hasta la fecha sólo ha habido unos pocos informes de la falta de respuesta al itraconazol en pacientes con C. albicans infecciones. El número relativamente bajo podría reflejar el hecho de que el itraconazol se le ha recetado a un grado mucho menor que el fluconazol. 62 Un reciente estudio in vitro reveló que algunos aislamientos obtenidos de pacientes con VIH por vía oral resistencia aftas espectáculo a itraconazol in vitro. pero que ninguna de estas cepas resistentes son susceptibles a fluconazol. 56 Para evitar la aparición de cepas que son resistentes a la cruz a una serie de antifúngicos, puede ser prudente reservar itraconazol para su uso como tratamiento de segunda línea en pacientes que no responden a fluconazol.

Hay evidencia para sugerir que el voriconazol, un agente de triazol de nuevo desarrollo, puede ser útil en la gestión de C. albicans infecciones en los pacientes que no son sensibles a fluconazol. 81 En un estudio in vitro en 105 de los aislados de las cavidades orales de los pacientes con infección por VIH, voriconazol mostraron buena actividad frente a ambos aislados-fluconazol susceptibles y resistentes (CIM ≥ 25 mg / L), aunque el MIC voriconazol fue mayor con la Este último (0,39 frente a 0,19 mg / L). 81 De los seis pacientes con C. albicans mostrando (MIC ≤ 0,39 mg / L), todos tenían en-vitro la resistencia al fluconazol, pero no a voriconazol una respuesta clínica a voriconazol. Aunque estos datos son prometedores, son necesarios para determinar la utilidad clínica de voriconazol en relación con fluconazol e itraconazol más estudios.

La seguridad

fluconazol

El fluconazol es generalmente bien tolerado en un amplio rango de dosis. 7, 82, 83, 84 La experiencia clínica es muy amplia, con más de 16 millones de días-paciente de tratamiento con fluconazol desde su introducción en el Reino Unido, y 300 millones en todo el mundo pacientes-día. La incidencia de efectos secundarios es bajo, y los síntomas son generalmente leves y no requieren la interrupción de la terapia. 7 Los efectos secundarios más comunes asociados con el tracto gastrointestinal (náuseas, malestar abdominal, vómitos, diarrea). Otros incluyen dolor de cabeza y erupciones cutáneas, pero éstas se encuentran raramente (incidencia de lt; 2%). La tolerabilidad es alta incluso en los grupos de pacientes especiales, como los niños y los pacientes gravemente enfermos con SIDA o cáncer. 7., 85

Aunque no licenciado, con altas dosis de fluconazol (hasta 800 mg / día) son bien tolerados en el tratamiento de pacientes inmunocomprometidos con micosis sistémicas graves. 86., 87 dosis de hasta 1.600 mg de fluconazol se han demostrado para ser bien tolerado en los estudios de pacientes con SIDA con histoplasmosis 88 y meningitis criptocócica. 83., 87

itraconazol

Como el fluconazol, los efectos secundarios más frecuentes observados en relación con itraconazol son gastrointestinales (dolor abdominal, náuseas y vómitos, dispepsia). 9 Otros efectos secundarios incluyen mareos, prurito y dolor de cabeza. Debido a un riesgo de aumentos transitorios de las enzimas hepáticas, las cápsulas de itraconazol no son adecuados para el tratamiento habitual de las infecciones en pacientes con enzimas hepáticas elevadas, antecedentes de enfermedad hepática, o que han experimentado toxicidad hepática con otros fármacos. En casos en los que prolonga (gt; 1 mes) se le da tratamiento, control de las enzimas del hígado debe llevarse a cabo.

están disponibles para la solución de itraconazol sólo datos limitados de seguridad. Los estudios comparativos de la solución de itraconazol y fluconazol indicaron tipos similares e incidencias de efectos secundarios, pero esto implica mayores frecuencias de abstinencia con la solución de itraconazol (Tabla III). 57, 58, 59, 60 En los pacientes con VIH con candidiasis oral o la orofaringe, interrupciones del tratamiento como consecuencia de eventos adversos se produjeron en sólo uno de los 60 pacientes tratados con fluconazol, pero en siete de los 119 pacientes que recibieron la solución oral de itraconazol. También se observaron 58 tipos similares (náuseas, vómitos, diarrea y erupción cutánea) ya la frecuencia de eventos adversos después de la solución de itraconazol o profilaxis con fluconazol en 445 pacientes neutropénicos, pero el 18% de los pacientes que recibieron terapia de solución de itraconazol se retiraron antes de tiempo, en comparación con sólo el 4% en fluconazol. 59

Con la absorción mejorada de la formulación en solución oral de itraconazol, es posible que la dosis máxima tolerada puede ser menor que la de la formulación de cápsula, y se debe tener en cuenta que a dosis altas, beta-ciclodextrinas pueden causar el agotamiento de componentes de la membrana, lo que afecta la mucosa gástrica con la exposición a largo plazo. 91 En estudios de toxicidad murinos, HPCD se ha encontrado para inducir la ampliación del hígado. 92

La experiencia con la solución de itraconazol en más de 400 mg / día es limitado: estudio publicado ninguna ha establecido el límite máximo para la nueva formulación. Un pequeño estudio clínico demostró que 600 mg / día puede estar cerca del límite superior de las cápsulas de itraconazol: los pacientes comenzaron a experimentar efectos secundarios tales como la insuficiencia suprarrenal, la hipertensión y la ginecomastia en este nivel. 93

Otras Consideraciones

Formulación

El fluconazol está disponible en cápsulas por vía oral, sabor agradable formulaciones iv de solución y basados ​​en solución salina; todos son bien tolerados. Existe evidencia anecdótica de pacientes que rechazan la solución de itraconazol, especialmente una vez que los síntomas de la candidiasis oral y disminuyen la sensación del gusto se restaura: 66 esto sugiere un sabor desagradable.

Costo

Una ventaja importante de fluconazol sobre itraconazol es su coste. Un suministro semanal de la dosis diaria recomendada en el Reino Unido de 200 mg de itraconazol solución para el tratamiento de la candidiasis oral en pacientes con SIDA cuesta £ 52.28. Esto se compara con el OD-recomendada Reino Unido régimen de 50 mg de fluconazol, que cuesta 16,61 £ por semana.

conclusiones

Fluconazol sigue siendo un agente antifúngico de primera línea de elección para el tratamiento de la C. albicans infecciones, debido a su perfil de eficacia y seguridad bien conocido; su idoneidad para su uso en niños, ancianos y pacientes con alteraciones de la inmunidad; su gama de formulaciones; y su costo. Como resultado de su lipofilia, el itraconazol es la elección apropiada para el tratamiento de infecciones de las uñas y de la piel. Aunque la falta de respuesta a las dosis convencionales de fluconazol se encuentra ocasionalmente (más comúnmente en la profilaxis y el tratamiento de la candidiasis bucal recurrente en pacientes con SIDA), existe evidencia de que dosis más altas pueden tener éxito. Si fluconazol falla, entonces el más amplio espectro antifúngico itraconazol parece razonable como una alternativa de segunda línea: aunque algunas infecciones por cándida que exhiben resistencia a fluconazol también son resistentes a itraconazol, una proporción permanecen susceptibles. Los datos iniciales sugieren que la solución de itraconazol tiene un perfil farmacocinético favorable en comparación con su formulación en cápsulas, que se asocia con la absorción impredecible y por lo tanto la biodisponibilidad. Se necesitan más estudios, sin embargo, requieren para establecer la farmacocinética de la solución de itraconazol en niños y ancianos, y para esclarecer su utilidad clínica en relación con fluconazol.

  1. Michael V. Martin *
  1. Departamento de Ciencias Clínicas Dentales, Universidad de Liverpool, Liverpool L69 3BX, Reino Unido
  • Recibido el 11 de octubre de 1998.
  • Revisión recibió 25 de febrero de 1999.
  • Revisión recibió 21 de abril de 1999.
  • Aceptado el 27 de de julio de 1999.

Expresiones de gratitud

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